Dettaglio linea di ricerca

Numero 4
Titolo Genetica molecolare e sue applicazioni cliniche
Responsabili Bertini Enrico
Descrizione In questa linea, proseguirà la ricerca dei geni responsabili di diverse patologie ad esordio pediatrico, con un particolare riferimento alle malattie neuromuscolari, endocrino-metaboliche, renali e alle sindromi congenite.
Obiettivi Gli obiettivi generali dei progetti afferenti in questa linea di ricerca sono i seguenti:

1) Creazione di modelli cellulari di malattie neurodegenerative derivando fenotipi cellulari della linea neuronale differenziate da cellule iPS (Induced Pluripotent Stem Cells).
Sviluppare una serie di modelli cellulari della linea neuronale provenienti da fibroblasti di pazienti affetti da atassia di Friedrich, atassia spastica da difetto di sacsina, ceroidolipofuscinosi o difetto di oligofrenina, per definire le alterazioni fisiopatologiche sottese allo sviluppo di questa malattie.

2) Determinanti molecolari delle malattie neurodegenerative.
Migliorare la definizione diagnostica genetico-molecolare delle patologie neurodegenerative pediatriche. Estendere le conoscenze sulla fisiopatologia della neurodegenerazione. Contribuire allo sviluppo di misure di outcome nella distrofia muscolare di Duchenne e nella miopatia congenita di Ullrich

3) Lo studio del Metaboloma applicato alle Malattie Metaboliche Ereditarie: identificazione di biomarcatori, studio dei meccanismi fisiopatologici e sviluppo di nuovi approcci terapeutici.
Identificare nuovi biomarcatori utili per la diagnosi, per la comprensione dei meccanismi fisiopatologici e per approntare nuove strategie terapeutiche per alcune Malattie Metaboliche Ereditarie.

4) Diabete monogenico in Italia. Analisi funzionale della mutazioni del gene dell'insulina causative di diabete neonatale/infantile permanente, approcci terapeutici in un modello animale ed analisi mutazionale in nuovi geni candidati. Analisi del gene HNF1 alfa in soggetti MODY.
Analizzare geni candidati in soggetti negativi alla analisi dei geni KCNJ11, INS e ABCC8 e identificare terapie di supporto o alternative all'insulina nei pazienti con mutazioni INS. Individuare gli eventi molecolari specifici di ciascuna mutazione o gruppi di mutazioni INS nell’innesco della morte cellulare e analizzare il gene HNF1-alfa probandi MODY selezionati su base fenotipica.

5) Forme monogeniche di iperinsulinismo persistente.
Effettuare una diagnostica molecolare dei tre geni (ABCC8, KCNJ11 e GCK) principali causa dell'iperinsulinismo persistente e integrare le indagini molecolari con quelle di imaging per arrivare ad una efficace correlazione genotipo-fenotipo-terapia.

6) Istopatologia genetica e molecolare delle malattie epatiche. Correlazione fenotipo-genotipo.
Analizzare dal punto istopatologico una casistica retrospettiva di malattie epatiche e lesioni elementari del fegato al fine di approfondire la conoscenza del rapporto fenotipo-genotipo nonché la possibile patogenesi di diverse patologie epatiche pediatriche poco definite. (deficit di alfa-1-antitripsina, accumuli di fibrinogeno, colestasi intraepatiche progressive familiari (PFIC), inclusioni di glicogeno, glicogenosi focale, glicogenosi tipo I acquisita, morbo di Wilson, Emocromatosi non HFE)

7) Metilazione del gene IGF2, ritardo di crescita ad inizio intrauterino e alterazioni metaboliche. Studio clinico in bambini obesi nati piccoli per età gestazionale e studio sperimentale in tessuto epatico di ratti Sprague-Dawley esposti ad insufficienza utero-placentare.
Valutare se la modificazione epigenetica dell'IGF2 espressa dal grado di metilazione è uno dei meccanismi che sottendono sia allo scarso accrescimento intrauterino sia alle complicanze metaboliche in epoca postnatale, con l'obiettivo di identificare precocemente i bambini a rischio metabolico e di instaurare gli interventi necessari basati sullo stile di vita e la dieta atti a controbilanciare il programming intrauterino

8) Ruolo di fattori genetici ed epigenetici nell'espressione fenotipica della sindrome del cromosoma 17 ad anello.
Valutare il ruolo dei telomeri nella regolazione dell'espressione di geni localizzati nelle loro prossimità ed, attraverso gli studi funzionali, circoscrivere il pattern di geni potenzialmente responsabili del fenotipo patologico. Definire se il mosaicismo possa essere la conseguenza di un processo di selettiva eliminazione del ring e compensazione isodisomica. Effettuare uno studio mutazionale al fine di valutare il ruolo dei geni candidati in alcune patologie costituzionali.

9) La sindrome di Prader-Willi: aspetti genetici, neuroanatomo-funzionali ed endocrino-metabolici.
Effettuare una valutazione integrata dei dati clinici, neuropsicologici e di neuroimaging di anomalie e/o aree di lesioni cerebrali per fornire importanti elementi di conoscenza sul funzionamento cognitivo ed endocrino-metabolico delle persone affette da sindrome di Prader-Willi e per poter elaborare linee guida sulle strategie farmacoterapiche, psicoterapiche, educative e riabilitative.

10) Definizione di marcatori clinico-fenotipici associati a sindromi genetiche.
Caratterizzare i marcatori clinico-fenotipici di pazienti con sindrome genetica cromosomica o genica, mediante l'applicazione di nuove tecniche citogenetico-molecolari, al fine di migliorare l'inquadramento diagnostico, il counseling e il trattamento terapeutico/riabilitativo.

11) Malattia cardiaca in bambini con malattia glomerulare primitiva con sindrome nefrosica. Valutare la presenza e prevalenza di ipertrofia e disfunzione cardiaca nei bambini affetti da sindrome nefrosica. Verificare un'eventuale associazione con mutazioni genetiche note per la sindrome nefrosica e l'eventuale associazione tra malattia cardiaca e trattamento con inibitori della calcineurina.

12) Studio del ruolo svolto dalla cistinosina-LKG nella cistinosi nefropatica.
Studiare il ruolo svolto dalla cistinosina-LKG nelle cellule epiteliali del tubulo prossimale per comprendere la sua responsabilità nel danno tubulare renale dei pazienti con cistinosi nefropatica e identificare nuove potenziali strategie terapeutiche.

13) Ittiosi ereditarie: definizione del percorso diagnostico e identificazione di nuove mutazioni e di eventuali nuovi geni.
Affiancare alle indagini diagnostiche già esistenti (esame clinico, microscopia ottica e ultrastrutturale) le nuove tecniche di immunoistochimica, di biochimica e di genetica al fine di sviluppare un nuovo percorso diagnostico e terapeutico del paziente con ittiosi ereditaria e migliorare la conoscenza sulla correlazione genotipo/fenotipo della malattia.

14) Relazione tra geni e metabolismo dell'arsenico inorganico nella popolazione pediatrica.
Valutare, nella popolazione pediatrica, il profilo di bioattivazione e detossificazione dell'arsenico inorganico introdotto con la dieta attraverso i prodotti a base di riso. Studiere i fattori in grado di modulare la sua tossicità, con particolare riferimento a fattori individuali, grado di contaminazione degli alimenti, allattamento materno e specifici polimorfismi genetici.